1月6日《科學》（Science）雜志發(fā)表重磅封面文章引起科學界轟動。來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究團隊開創(chuàng)性地利用mRNA技術，首次在小鼠體內成功產生了T細胞，通過基于嵌合抗原受體 (CAR)T細胞技術療法，修復了心衰小鼠的心臟功能。

這項研究被視為具有里程碑的意義，它結合了當前最具前景的細胞療法，以及在新冠疫情中“一戰(zhàn)成名”的mRNA生物技術，未來有望在人體內直接制備T細胞，從而極大地降低細胞治療的高昂成本。

注射一針mRNA體內就能制備T細胞

研究人員表示，這種實驗性免疫療法可以對患者的免疫細胞（T細胞）進行瞬時的重新編程，僅通過單次注射mRNA就能攻擊特定目標，即會導致心力衰竭的心臟成纖維細胞，注射方式類似于接種mRNA新冠疫苗這樣簡單。

“纖維化是許多嚴重疾病的基礎，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，而這項技術可能成為解決巨大醫(yī)療負擔的一種可擴展且負擔得起的方式。”研究作者之一、佩雷爾曼醫(yī)學院執(zhí)行副院長、William Wikoff Smith心血管研究教授喬納森·愛潑斯坦（Jonathan Epstein）博士表示。

他強調，這項研究最顯著的進步是憑借mRNA技術，能夠在體內為特定的臨床應用設計T細胞，而無需將它們從患者體內取出，在體外進行重新編輯和細胞培養(yǎng)，為將來以合理成本進行大規(guī)模療法的生產提供了可能性。

目前CAR-T細胞技術仍然主要用于治療癌癥，研究開發(fā)人員長期以來一直設想將這種方法用于其他疾病。愛潑斯坦和同事在2019年《自然》（Nauture）雜志上發(fā)表的一項研究表明，標準的CAR-T細胞療法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過度活躍的心臟成纖維細胞，并恢復心臟功能。

心臟成纖維細胞是人體應對心臟受損和炎癥而產生的，在體內具有正常且重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。但如果長期過度產生，會使心肌變硬、損害心臟功能，這種情況稱為纖維化。纖維化影響著數(shù)以百萬計的心臟病患者。

因此，當針對人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時，標準的CAR-T細胞策略會出現(xiàn)問題。因為攻擊成纖維細胞的CAR-T細胞可以在體內存活數(shù)月甚至數(shù)年，從而長期抑制成纖維細胞數(shù)量并阻礙傷口愈合。

在《科學》雜志上同日刊登的一篇觀點文章認為，癌癥治療背景下的廣泛臨床經(jīng)驗表明，自體CAR-T細胞在過繼轉移到患者體內后可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，這種長期持續(xù)性在治療效果和反應持久性方面起著重要作用。然而，與癌癥相比，心臟損傷具有不同的時間特征，盡管成纖維細胞活化蛋白（FAP）在健康組織中的表達水平通常較低，但在正常的傷口愈合過程中會上調。因此，如果患者在治療后受傷，靶向FAP的CAR-T細胞的長期存在可能會帶來安全風險。’

基因療法最終將成為治療的基礎

在這項新研究中，研究人員解決了上述矛盾。愛潑斯坦及同事設計了一種基于mRNA的技術，開創(chuàng)了一種瞬時的CAR-T細胞療法，并且在程序上更加簡化。他們設計了編碼T細胞受體的mRNA，該受體靶向活化的成纖維細胞，并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質納米顆粒 (LNP) 中，這些納米顆粒本身被T細胞分子覆蓋。該技術原理與目前在全球大規(guī)模使用的mRNA疫苗類似。

該研究的合著者、賓夕法尼亞大學羅伯茨家族疫苗研究教授德魯·韋斯曼（Drew Weissman）表示：“在體內制造功能性的CAR-T細胞極大地擴展了mRNA/LNP平臺的臨床應用前景。”

科學家們發(fā)現(xiàn)，在模擬心力衰竭的小鼠中注射mRNA，重新編程了大量小鼠T細胞，導致動物心臟纖維化顯著減少，并恢復了大部分正常的心臟大小和功能，治療后一周沒有監(jiān)測到持續(xù)的抗成纖維細胞T細胞活性的證據(jù)。

心臟病仍然是全球主要的死亡原因，需要能夠以合理成本大規(guī)模生產的療法。研究人員正在繼續(xù)測試這種基于mRNA的瞬時CAR-T細胞技術，并希望最終開始臨床試驗。

《科學》觀點文章也表示：“這些發(fā)現(xiàn)為使用瞬時CAR-T細胞療法提供了基本證據(jù)，并證明了CAR-T細胞療法在腫瘤學應用之外的適用性，為將免疫療法擴大到需求未得到滿足的疾病領域提供強有力的支撐。”

某跨國制藥巨頭心血管藥物研發(fā)中國負責人對第一財經(jīng)記者表示：“CAR-T和RNA技術的結合，以及基因編輯技術Crispr等都會通過嵌合抗原受體 (CAR)的理念進行治療，這是一個潛力大、機會多的領域，當然也包括腫瘤以外的臨床應用。但從心肌纖維化的治療來看，從動物實驗到人有很大的差別，還需要漫長的過程去實現(xiàn)。”

一位生物醫(yī)藥投資人也對第一財經(jīng)記者表示：“未來多年后我們回過頭來看，會發(fā)現(xiàn)CAR-T和其他基因編輯的方法將是治療的基礎，盡管今天距離這樣的現(xiàn)實還很遙遠。”

標簽： 細胞療法 基因編輯 mRNA 心臟病