在蘇州實(shí)驗(yàn)室守了兩年時(shí)間的李理，終于可以稍喘息片刻，遠(yuǎn)赴湖南老家安心度過一個(gè)虎年春節(jié)小假期。

兩年前的這個(gè)時(shí)候，新冠疫情開始肆虐，面對這個(gè)全新的病毒，全球一籌莫展，無藥可解，彼時(shí)，一場尋找新冠“特效藥”，在國內(nèi)外眾多科研團(tuán)隊(duì)中拉開序幕。李理所在的公司君實(shí)生物（688180.SH、01877.HK)，成為了國內(nèi)研發(fā)新冠中和抗體中最早進(jìn)入臨床階段的企業(yè)。

中和抗體是有抗病毒活性的抗體，可以識別病毒表面蛋白，與疫苗不同之處在于，疫苗通過誘導(dǎo)人體產(chǎn)生自發(fā)免疫力，而中和抗體則可直接用于阻斷新冠病毒對人體細(xì)胞的感染。基于這一作用機(jī)制開發(fā)的中和抗體藥物已被證明能在包括HIV、Ebola、SARS、MERS在內(nèi)的多種病毒感染疾病中降低病毒水平，達(dá)到良好的靶向抗病毒治療效果。

在抗擊新冠疫情中，中和抗體被寄予厚望，但病毒持續(xù)的變異，帶來的逃逸風(fēng)險(xiǎn)，也在挑戰(zhàn)相關(guān)藥物的療效，在過去的這兩年時(shí)間，李理與其他研發(fā)同事一起，一直在緊盯病毒的“一舉一動(dòng)”。

“面對病毒變異，我們不會(huì)選擇躺平，我們對于病毒、對抗體藥物的作用機(jī)制都有了更深的理解，相比最初投入新冠中和抗體研發(fā)，如今我們的工作變得更加從容了。”李理對第一財(cái)經(jīng)記者說。

僅用了4個(gè)月藥物就進(jìn)臨床

李理是在2019年12月正式入職君實(shí)生物，他未曾預(yù)料到的是，兩個(gè)月后，將由他作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人牽頭開發(fā)新冠中和抗體。“2020年大年初一，媒體關(guān)于新冠的報(bào)道開始鋪天蓋地而來，我們也是在那個(gè)時(shí)候接到開發(fā)新冠藥物的緊急任務(wù)，大家都放棄休假匆匆往實(shí)驗(yàn)室趕。”

李理表示，其所在的公司選擇中和抗體作為開發(fā)新冠藥物的切口，基于兩大考慮，其一是，公司本身是一家以研發(fā)生物大分子藥物為核心的企業(yè)，在抗體研發(fā)方面，從藥物發(fā)現(xiàn)、到開發(fā)、再到產(chǎn)業(yè)化，已建立了成熟的全生命周期平臺；其二是與合作伙伴中國科學(xué)院微生物所（下稱“微生物所”）在疫情前就建立了長期合作，積累了長期的合作基礎(chǔ)和信任。多年來，微生物所利用自身優(yōu)勢平臺，開展過寨卡、流感病毒等各種病原體宿主受體和康復(fù)患者抗病原體抗體篩選的研發(fā)工作，因此熟悉中和抗體在預(yù)防和治療傳染疾病方面起到的作用。

“疫情出現(xiàn)后，微生物團(tuán)隊(duì)與公司進(jìn)行了對接，雙方一拍即合，開始了新冠中和抗體研究，中科院微生物所利用成熟的單B細(xì)胞抗體篩選平臺，從康復(fù)患者血清中找到了能識別新冠病毒表面S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域的記憶性B細(xì)胞并篩選到幾個(gè)候選抗體，在2020年2月初將候選抗體序列交到公司手中，在合作的過程中，公司不僅僅是承接這個(gè)項(xiàng)目的轉(zhuǎn)化工作，在很早的時(shí)候就與微生物所共同研究怎樣的抗體能夠成藥，如何使抗體擁有更好的抗病毒活性。”李理說。

獲得多個(gè)候選抗體序列后，挑戰(zhàn)隨之而來，因?yàn)橐豢畛Ｒ?guī)的抗體藥物，從開發(fā)到推向臨床，往往需要18個(gè)月的時(shí)間，但在疫情這樣的特殊時(shí)期，時(shí)間根本耗不起，開發(fā)流程必須加快。

“縱觀國內(nèi)的生物制藥行業(yè)，也是2015年前后才蓬勃發(fā)展壯大，還在吸收國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)過程中。面對突如其來的新病毒，藥物開發(fā)是不可能抄作業(yè)的，我們選擇主動(dòng)承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，大膽嘗試，一路走下來，可以說是摸著石頭過河。”李理說。

為了快速將中和抗體推向臨床，君實(shí)生物選擇了“組合拳”做法，不僅對多個(gè)抗體進(jìn)行同步開發(fā)，還在蛋白獲取階段采取了至少3種方案同時(shí)進(jìn)行，最終確定了利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染樣品開展臨床前研究，利用非單克隆穩(wěn)定細(xì)胞池樣品進(jìn)行藥理毒理和早期臨床樣品工藝開發(fā)研究，同步構(gòu)建單克隆穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株用于臨床試驗(yàn)用的產(chǎn)業(yè)化方案。

李理表示，一般來說，藥企為了商業(yè)化長期供藥，在大規(guī)模生產(chǎn)中會(huì)采用單克隆穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株模式，具有安全、穩(wěn)定、規(guī)?；?yīng)等優(yōu)勢，但構(gòu)建一個(gè)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株通常需要4-6個(gè)月，顯然疫情不等人，為了彌補(bǔ)這段時(shí)間差，公司選擇了在構(gòu)建細(xì)胞株的同時(shí)啟動(dòng)瞬轉(zhuǎn)方案滿足動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等各項(xiàng)臨床前評價(jià)和工藝開發(fā)的樣品需求，這一模式可在短時(shí)間內(nèi)獲得蛋白，但資金投入也十分巨大，公司在這個(gè)項(xiàng)目上是不計(jì)代價(jià)的。

經(jīng)過四個(gè)月的攻堅(jiān)戰(zhàn)，君實(shí)生物方面完成了蛋白表達(dá)、工程化改造，并通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，最終確定JS016抗體（埃特司韋單抗）成為臨床候選物。2020年6月7日，JS016在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院完成I期臨床試驗(yàn)的首例受試者給藥，并于7月初完成受試者入組，這是全球首個(gè)在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗(yàn)，JS016也是國內(nèi)最早進(jìn)入臨床階段的新冠病毒中和抗體，JS016的海外臨床試驗(yàn)也同步啟動(dòng)。

李理的家在上海，2020年上半年，他與很多同事一起，扎根公司蘇州實(shí)驗(yàn)室，幾乎把公司當(dāng)成家。“大家加班加點(diǎn)，都在跟疫情賽跑，為的是可以加快藥物研發(fā)進(jìn)度，盡早將藥物推進(jìn)臨床，在那個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，每個(gè)人的壓力非常大，神經(jīng)處于高度緊繃狀態(tài)。”

疫情不停，研發(fā)工作不停歇

2020年5月份，君實(shí)生物將JS016海外臨床開發(fā)與商業(yè)化授予了跨國藥企禮來。自2021年2月起，該抗體與禮來的另一款中和抗體藥物“巴尼韋單抗”組成的雙抗體療法，陸續(xù)在美國、意大利等全球超過15個(gè)國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，其中在美國，就獲得授權(quán)用于COVID-19治療和特定人群的暴露后預(yù)防，是首個(gè)也是唯一獲得授權(quán)在12歲以下人群中用于治療和預(yù)防的中和抗體療法。

在抗擊新冠疫情中，作為預(yù)防和治療藥物的新冠中和抗體起到了積極作用，但并非是無懈可擊，如病毒的變異，有可能會(huì)引發(fā)藥物失效。

2021年11月份首次在南非出現(xiàn)的奧密克戎變異株，如今正在取代德爾塔，在全球流行開來，該變異株的表面刺突蛋白上的變異就超過30處，而新冠病毒正是通過刺突蛋白與人類細(xì)胞受體結(jié)合感染人體的，刺突蛋白也是很多中和抗體的結(jié)合靶點(diǎn)。

奧密克戎變異株開始出現(xiàn)時(shí)，曾一度引發(fā)全球恐慌，并在資本市場刮起“腥風(fēng)血雨”，如2021年11月底，全球不少新冠中和抗體企業(yè)股價(jià)出現(xiàn)重挫。

奧密克戎變異株現(xiàn)逐漸在沖擊已上市的新冠中和抗體藥物。當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年1月24日，美國FDA宣布對兩款新冠雙抗體療法的緊急使用授權(quán)進(jìn)行修改，僅限制在對這些中和抗體有敏感的突變株上使用，這其中就包括了君實(shí)生物的JS016與禮來的巴尼韋單抗雙抗體療法。

“對于病毒變異，我們是有預(yù)期的，當(dāng)初我們申報(bào)JS016項(xiàng)目時(shí)，就考慮到了雞尾酒療法，有多個(gè)抗體候選物可以與JS016組成組合療法。我們并不會(huì)因?yàn)椴《咀儺惏l(fā)生就認(rèn)為天塌下來，也不會(huì)選擇躺平，而是想著如何去完善該藥物，從1.0版升級到2.0版。兩年來，我們持續(xù)研究抗體藥物的作用機(jī)制，在抗病毒領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。”李理說。

2021年，李理投入到另外一款新冠中和抗體JS026注射液的開發(fā)中，其與JS016具有聯(lián)合用藥的潛力，于同年11月在中國獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。把這款藥物送入臨床后，李理所在的抗體研發(fā)團(tuán)隊(duì)又重新投入到對新變異病毒和新抗體的研究中。與此同時(shí)，君實(shí)生物的另一支研發(fā)隊(duì)伍正緊鑼密鼓地推進(jìn)抗新冠病毒小分子藥物的臨床研究。

李理表示，在抗擊新冠中，中和抗體已證明了其價(jià)值，有潛力成為“人民的希望”，但也由于抗體藥物本身的特點(diǎn)導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，運(yùn)輸和使用的便攜性受到一定的限制，因此要實(shí)現(xiàn)對發(fā)展中國家和中低收入人群的大范圍覆蓋有一定難度。如果想讓中和抗體成為普及性藥物，來自各方產(chǎn)能的整合以及各國政府的支持都必不可少。

而關(guān)于新冠口服小分子藥物是否會(huì)取代新冠中和抗體，目前也引發(fā)外界討論。在李理看來，即便是有了小分子藥物，中和抗體也不會(huì)被取代，治療新冠手段越豐富越好。“任何一種藥物都可能面臨耐藥逃逸問題。當(dāng)豎起疫苗免疫屏障后，擁有中和抗體、小分子藥物等各類療法能夠幫助人類更從容地面對新冠病毒。”

李理說，疫情不停，他們的研發(fā)工作就不會(huì)停歇，疫情開始出現(xiàn)的時(shí)候，不少公司都投入到相關(guān)藥物研發(fā)中，有一些已暫時(shí)擱置，但他們還在繼續(xù)堅(jiān)持著，準(zhǔn)備堅(jiān)持到最后。既然冠狀病毒已經(jīng)進(jìn)入了人類社會(huì)，就不會(huì)輕易離開，可能過了十年、二十年，大流行依舊會(huì)出現(xiàn)。他們現(xiàn)在所做的工作，不僅是解決當(dāng)下的問題，更是為今后抗擊相關(guān)病毒做準(zhǔn)備。

標(biāo)簽： 新冠中和抗體 研發(fā) 病毒 變異