周六，中國國家藥品監(jiān)督管理局表示，已對輝瑞新冠抗病毒口服藥Paxlovid給予有條件上市批準，這距離美國批準該藥物不到兩個月時間。

此前中國藥監(jiān)部門已應急批準了騰盛博藥公司的首個新冠中和抗體藥物。輝瑞的口服藥也成為中國國內(nèi)首個批準的海外新冠藥物。

但輝瑞也將面臨更為激烈的市場競爭。隨著全球市場上越來越多的第二代抗病毒藥物進入臨床試驗，未來患者也將有更多選擇。

現(xiàn)有療法選擇有限

Paxlovid被批準用于治療患有輕度至中度新冠且進展為嚴重疾病的高風險的成年人，不過國家藥監(jiān)局表示，需要對該藥物進行進一步研究并提交數(shù)據(jù)。

輝瑞高管表示，該公司正在與100多個國家就Paxlovid的采購進行積極討論。上周輝瑞發(fā)布財報稱，該公司今年有能力提供1.2億個療程的新冠口服藥，并預測2022年新冠口服藥銷售額將增長至220億美元，新冠疫苗的收入預期有所下降。

目前，這些輝瑞新冠口服藥在全球都供不應求，該公司正在積極擴大抗病毒藥物的生產(chǎn)。上個月，輝瑞宣布未來5年將在法國投資5.2億歐元，以增加其新冠口服藥的產(chǎn)能。

過去一年多以來，新冠疫苗已在全球大規(guī)模接種，但新冠治療藥物的選擇仍然有限。由于新冠病毒的變異，此前大部分的中和抗體藥物的有效性均出現(xiàn)了顯著下降。研究數(shù)據(jù)顯示，目前僅GSK和Vir公司的中和抗體對抗奧密克戎仍然有效。

新冠口服藥為小分子藥物，由于藥物作用機制的不同，病毒變異對口服藥有效性的影響較小?？共《舅幍幕緳C制是通過阻斷或者誘變來降低病毒的復制能力。例如，輝瑞的新冠抗病毒藥是通過阻止新冠病毒復制所需要的一種蛋白酶3CL，而默沙東的抗病毒藥是直接破壞了新冠病毒基因。

輝瑞公司去年12月表示，臨床試驗最終結(jié)果顯示，在出現(xiàn)癥狀后三天至五天內(nèi)接受Paxlovid藥物治療的新冠患者的住院或死亡風險降低了近90%。

上述研究結(jié)果來自一項由輝瑞資助的EPIC-HR的隨機、雙盲、安慰劑對照2/3期臨床試驗。Paxlovid是由3CL蛋白酶奈瑪特韋（PF-07321332）和CYP3A4抑制劑利托那韋聯(lián)用而成，之所以需要兩種藥物聯(lián)用，是由于PF-07321332在肝臟代謝非?？欤c利托那韋聯(lián)用可以更好地維持血藥濃度。

耐藥性挑戰(zhàn)

中日友好醫(yī)院曹彬教授在最新發(fā)表的一篇分析文章中指出：“新冠抗病毒小分子藥物的優(yōu)勢顯著，但藥物的研發(fā)不能著急，一步一步規(guī)范地研究才是是最省時間的，跳躍式、拔苗助長式的研究反而適得其反。”

隨著輝瑞和默沙東的新冠口服藥逐漸進入全球各地的藥店，研究人員已經(jīng)開始期待研制出能夠取代它們的藥物。

“輝瑞和默沙東的口服藥是我們針對新冠病毒的第一代抗病毒藥物。”費城賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的免疫學家Sara Cherry博士在一篇《自然》雜志的采訪報道中表示，“丙肝和艾滋病抗病毒藥物方面的經(jīng)驗證明，隨著時間的推移，藥物可能會做得越來越好。”

美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 艾滋病部主任卡爾·迪芬巴赫（Carl Dieffenbach）透露，更多的抗病毒候選藥物正在慢慢進入臨床試驗管道，其中多個藥物靶向與輝瑞相同的3CL蛋白酶，包括日本鹽野義制藥公司（Shionogi）北海道大學開發(fā)的一種新冠蛋白酶抑制劑，該藥物正在亞洲進行二/三期臨床試驗。

香港上市公司云頂新耀（Everest Medicines）也加大新冠口服療法的布局，該公司宣布獲得新加坡實驗藥物研發(fā)中心（EDDC）研發(fā)的一組3CL蛋白酶抑制劑的全球獨家授權(quán)，用于治療新冠病毒肺炎。公司預計將于2022年下半年啟動相關候選藥物EDDC-2214的臨床試驗。

但小分子藥物的一大缺點是容易產(chǎn)生耐藥性。專家警告稱，耐藥性導致的新冠病毒變異積累的時間可能會大大縮減。美國北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家Tim Sheahan教授表示，盡管現(xiàn)在判斷新冠病毒是否可能對第一代抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性還為時過早，但對于Paxlovid等一類“單一療法”來說，耐藥性的威脅尤其嚴重。

成功的抗病毒藥物通常針對病毒生物機制的兩個關鍵部分，即聚合酶和蛋白酶，這兩者都是病毒復制所必需的。“但是這些藥物基本都只針對病毒的一部分。”Sheahan教授表示，“這就是為什么必須開發(fā)針對不同靶點的新的抗病毒藥物，或者可以將針對不同靶點的藥物組合成一個療法，從多個方面攻擊病毒。”

不過也有專家不認同“單一療法”耐藥性嚴重的問題。一位小分子藥物專家對第一財經(jīng)記者表示：“目前來看單一療法還是可行的，科學界總是喜歡制造一些問題，并不是所有提出的問題對推動科學進步都是有意義的。”

尋找新靶點

輝瑞在最新的財報中也透露，公司已經(jīng)開始研究下一代Paxlovid口服藥版本。研究機構(gòu)Informa Pharma Intelligence高級分析師Davinderpreet Mangat在一份報告中稱，輝瑞需要對Paxlovid不斷進行改進，以保持領先。“對于抗病毒藥物來說，還是可以有提升空間，市場競爭比較激烈。”Mangat表示。

在美國，研究人員已經(jīng)開始探索藥物聯(lián)合使用。紐約伊薩卡康奈爾大學的病毒學家Luis Schang表示，如果能找到一種可有效阻斷病毒RNA聚合酶的可及藥物，那么這種藥物就可以與Paxlovid等蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用，從而解決耐藥性的問題。他認為，一種選擇的可能是瑞德西韋的口服藥版本，美國吉利德公司目前正在對抗病毒口服藥進行臨床試驗。

美國國家推進轉(zhuǎn)化科學中心 (NCATS) 早期轉(zhuǎn)化部主任馬特·霍爾（Matt Hall）表示，其他潛在的靶點還包括新冠病毒中的一種稱為PLpro的蛋白酶，以及一種稱為甲基轉(zhuǎn)移酶的酶，它可以穩(wěn)定病毒的RNA?？偛课挥隈R薩諸塞州劍橋的生物技術公司Clear Creek Bio上個月已經(jīng)宣布，將與NCATS合作開發(fā)一種抑制PLpro酶的口服藥。

此外，研究人員還在探索廣譜抗病毒藥物的可能性，這被認為是應對未來新型冠狀病毒出現(xiàn)最有效的方法，但研發(fā)廣譜藥物需要大量的公共和私人投資以及制藥公司的合作。

還有研究團隊希望能夠從阻斷新冠病毒致病的關鍵分子入手，將新冠病毒“無害化”。復旦大學生物醫(yī)學研究院于文強教授近期發(fā)表文章認為，新冠發(fā)展為重癥的關鍵指標是透明質(zhì)酸。通過研究發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)上市的一種老藥羥甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS基因序列介導的透明質(zhì)酸累積。該團隊計劃與海外臨床醫(yī)院及研究團隊合作，開展應用羥甲香豆素治療新冠的全球臨床試驗。

標簽： 新冠療法