2月25日，歐洲藥品管理局（下稱“EMA”）已批準(zhǔn)美國Moderna公司的新冠疫苗用于6歲及以上兒童。這離EMA建議歐盟授權(quán)Moderna的新冠疫苗批準(zhǔn)僅過去了一年左右。

一般而言，兒童藥物的研發(fā)都是在成人藥的基礎(chǔ)上研究，擴(kuò)大到兒童適應(yīng)癥。有疫苗研發(fā)人員告訴記者，根據(jù)國外情況，新冠疫苗成人拓展到兒童是6個月，普通藥品2年以上較為正常。不過，由于兒童與成人的發(fā)病機(jī)制不同，有的腫瘤藥從成人擴(kuò)展到兒童適應(yīng)癥甚至需要十年之久。

受國家政策的支持，近幾年國內(nèi)創(chuàng)新藥企對引進(jìn)兒童藥項(xiàng)目的熱情比往年更為高漲，部分藥企也加快了對兒童藥的布局。兆科眼科、維晟藥業(yè)、普利制藥、尖峰藥業(yè)等都在近期發(fā)布了兒童藥的研發(fā)動態(tài)。

然而，擺在眼前的兒童缺醫(yī)少藥的現(xiàn)狀還未改變，如何讓企業(yè)有動力投身兒童藥研發(fā)，如何構(gòu)建兒童藥的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，都將成為兒童藥研發(fā)能否持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵。

缺醫(yī)少藥

“有人問，近幾年，那么多創(chuàng)新藥，有一款是兒童藥嗎？”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤中心副主任王金湖在公開分享中提出了這樣的疑問。

拿王金湖最為熟悉的兒童腫瘤領(lǐng)域來看，用“缺醫(yī)少藥”來概括目前兒童腫瘤治療的現(xiàn)狀最貼切不過。她解釋道，兒童腫瘤不是縮小版的成人腫瘤，各有各的特點(diǎn)。全國相關(guān)?？漆t(yī)生比熊貓還少，國內(nèi)藥物更是沒有，全球只有26個。

實(shí)際上，兒童腫瘤藥的情況極為嚴(yán)峻。全球每年被診斷出的兒童腫瘤患者中，白血病最為常見，約占所有病例的30%，腦和脊髓腫瘤約占25%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤和淋巴瘤分別約占6%。據(jù)相關(guān)媒體報道，自1995年以來，在經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的180多種癌癥藥物中，僅14種被批準(zhǔn)用于兒童患者，另有26種已在標(biāo)簽外使用（注：以許可證中未描述的方式使用），僅3種藥物被批準(zhǔn)專用于兒童。

“因生物學(xué)特性完全不一樣，需要單獨(dú)給兒童開發(fā)藥物。例如腦瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童腫瘤特有的，分子學(xué)機(jī)制等都需要單獨(dú)研究。”拾玉兒童公益基金會秘書長李治中同時表示，兒童腫瘤總體生存率比較高是因?yàn)榛熀头暖煹膭┝窟h(yuǎn)高于成人，很多孩子臨床治愈后還有50-60年的生存。然而，90%以上的孩子都存在各種程度的遠(yuǎn)期副作用。如果通過新型藥物配合化療、放療，就能降低副作用。

第一財(cái)經(jīng)記者從2021年醫(yī)保目錄中梳理發(fā)現(xiàn)，兒童專用藥同樣少得可憐，占比不到6%，且局限在抗生素、感冒藥、鎮(zhèn)痛解熱等賽道。

中成藥中，1312項(xiàng)藥物中明確有“小兒”字樣的藥品有54項(xiàng)，占比4.12%；1273個西藥部分，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有41項(xiàng)，占比3.22%；協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分，213個西藥中，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有12個，占比5.63%；62個中成藥中，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有2個，占比3.23%。

在企業(yè)層面，目前兒童藥企業(yè)的數(shù)量也成為行業(yè)發(fā)展的較大阻礙。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）數(shù)據(jù)顯示，在國內(nèi)6000多家藥廠中，有兒童藥品生產(chǎn)部門的企業(yè)數(shù)量為30多家，而專門生產(chǎn)兒童藥品的企業(yè)只有10余家。

嗅到商機(jī)？

自2011年8月至今，國家已經(jīng)陸續(xù)出臺了超30項(xiàng)政策，涉及兒童藥研發(fā)，并印發(fā)有三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品的清單?！?ldquo;健康中國2030”規(guī)劃綱要》中也提到，5歲以下兒童死亡率要從2020年9.5‰降到2030年的6.0‰。

國家政策的大方向指引之外，實(shí)際上每個疾病領(lǐng)域的兒童藥研發(fā)情況并不相同，如預(yù)防性疫苗、呼吸、皮膚、眼科、耳科、感染科、代謝類、精神類疾病等領(lǐng)域，布局者較多，而腫瘤、罕見病等難度最大，僅有少數(shù)藥企在研發(fā)。

2月17日，兆科眼科公司已啟動一項(xiàng)硫酸阿托品滴眼液（NVK-002）用于延緩兒童近視進(jìn)展的3期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃在中國境內(nèi)入組526例患者。該滴眼液由兆科眼科從Nevakar公司引進(jìn)。同樣以國外引進(jìn)方式進(jìn)行戰(zhàn)略布局的還有維晟藥業(yè)，主要有長效生長激素、罕見病治療藥品。

不同于涉及人群較多的眼科用藥、代謝類藥物，兒童腫瘤藥屬于罕見病，選擇引進(jìn)或研發(fā)兒童腫瘤藥本就意味著沒有經(jīng)濟(jì)效益，需要極大的勇氣。

“中國每年有3萬-4萬名兒童腫瘤患者，全球每年約有40萬人，兒童腫瘤患者一旦復(fù)發(fā)，治療方案將十分有限。在過去30年，單獨(dú)針對兒童腫瘤的藥物僅有個位數(shù)。不過，在2017年以后，先批成人適應(yīng)癥，再批兒童適應(yīng)證，或者同時獲批兒童和成人適應(yīng)癥的藥物數(shù)量也在慢慢變多。”李治中感慨道，十年前，美國開始發(fā)力兒童腫瘤藥，現(xiàn)在中國也予以關(guān)注和重視，兒童藥的研發(fā)難度大，困難多，但中國有機(jī)會在這個領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，可以說，兒童腫瘤藥研發(fā)恰逢時機(jī)。

近幾年，關(guān)注兒童藥的人越來越多，行業(yè)形勢也在向好，但兒童藥短缺的狀態(tài)依舊存在。有關(guān)注兒童藥市場多年的業(yè)內(nèi)人士告訴記者，國內(nèi)功能性藥物、治療屬性較強(qiáng)的兒童藥依舊不多。也有企業(yè)因受帶量采購政策影響，盈利能力降低，開始轉(zhuǎn)向兒童藥這塊空白市場的。

部分行業(yè)組織的線上線下交流也讓兒童藥領(lǐng)域的關(guān)注度越來越高。2020年8月成立的行業(yè)組織中國兒童藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化聯(lián)盟（簡稱“兒藥聯(lián)盟”）就通過多場專題研討會將關(guān)注兒童藥的一群人聚集在一起，推動了行業(yè)的整體發(fā)展。

攻克重重關(guān)卡

兒童藥的發(fā)展進(jìn)程與患者人群屬性有很大關(guān)系，一定程度上加大了臨床試驗(yàn)的難度。2021年11月10日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報告（2020年）》（下稱“《報告》”），其中提到，受試者人群中，特定人群開展的臨床試驗(yàn)相對較少，2020年在老年人群和兒童人群開展的臨床試驗(yàn)分別為3項(xiàng)和33項(xiàng)，僅占全年試驗(yàn)登記總量的1.4%。

臨床試驗(yàn)效率等分析結(jié)果顯示我國兒科藥物臨床試驗(yàn)占比較低、臨床試驗(yàn)地域分布不均勻等挑戰(zhàn)。兒科藥物臨床試驗(yàn)較少，主要為生物制品和化學(xué)藥，中藥較少，同時適應(yīng)癥主要為抗腫瘤藥物和疫苗。申請人對兒科藥品研發(fā)積極性不高可能與兒科藥物臨床試驗(yàn)存在周期長、受試者招募困難、安全性風(fēng)險高等因素有關(guān)。

具體來看，兒童人群藥物臨床試驗(yàn)板塊顯示，含兒童受試者的臨床試驗(yàn)為129項(xiàng)，占比為8.8%；按藥物分類分析，生物制品登記數(shù)量最多，為70項(xiàng)，其次為化學(xué)藥和中藥；按適應(yīng)癥分析，主要適應(yīng)癥領(lǐng)域分布為抗腫瘤藥物、預(yù)防性疫苗、皮膚和五官科等，生物制品和化學(xué)藥主要適應(yīng)癥分布大致相同，中藥主要為呼吸類藥物。僅在兒童人群中開展的新藥臨床試驗(yàn)共登記33項(xiàng)，僅占新藥臨床試驗(yàn)總體的2.2%。

有兒童醫(yī)院臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人告訴第一財(cái)經(jīng)記者，兒童藥的臨床試驗(yàn)成本高，操作更為困難，有很多細(xì)節(jié)與成人藥不同。例如，有的兒童不會表達(dá)，且對身體的癥狀感知無法清晰量化。此外，兒童參與臨床試驗(yàn)多為父母一同參與，但是有些服務(wù)做得并不好。

她提到，在兒童藥領(lǐng)域，還有太多臨床未被滿足的需求。除了藥物的有效性和安全性，藥物的給入方式、藥品的味道、藥品的劑量、用藥頻次等都需要更為精細(xì)，且有著很大的提升空間，而每一種改變及產(chǎn)品文號的獲得都需要必要的研究和對應(yīng)注冊審批。

“臨床資源不足，質(zhì)控不過關(guān)，缺乏基礎(chǔ)研究的團(tuán)隊(duì)是主要問題。從醫(yī)研企協(xié)同的角度，醫(yī)生要和研究者一同研究。”王金湖說。

基于臨床試驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)難題，政策的支持將成為兒童藥研發(fā)最為關(guān)鍵的一環(huán)。國家為了讓民眾更快使用上新藥，在海南博鰲樂城先行區(qū)，可以把國外已經(jīng)上市，國內(nèi)未上市的藥品，通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究來做案例收集，然后在國內(nèi)審批上市。這樣的思路在兒童藥領(lǐng)域?qū)l(fā)揮出明顯優(yōu)勢。

李治中認(rèn)為這個想法特別好，甚至對某些罕見病的治療將更為理想。“罕見病的研發(fā)如果按照傳統(tǒng)模式去做，性價比太低。真實(shí)世界數(shù)據(jù)會給藥企進(jìn)一步降低難度，加速藥物可及。”

盡管他非常支持這樣的探索，但也提及了要面臨的挑戰(zhàn)。最大的難度在于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)質(zhì)量。臨床試驗(yàn)研究會在系統(tǒng)性、可控的情況下進(jìn)行，真實(shí)世界里，影響藥效的變量會更多。如何收集數(shù)據(jù)，如何判斷藥效都有很大的挑戰(zhàn)。

如何激發(fā)企業(yè)動力？

各個環(huán)節(jié)的推進(jìn)都在一步步觸及問題的核心，那就是誰真正愿意研發(fā)兒童藥呢？

2020年1月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作后，新型免疫治療藥物倍利妥（BLINCYTO，注射用貝林妥歐單抗）成為首個經(jīng)安進(jìn)授權(quán)并由百濟(jì)神州在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)獲批的血液腫瘤產(chǎn)品。2021年8月31日，該藥正式商業(yè)化上市。據(jù)悉，目前倍利妥針對兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞ALL的新適應(yīng)癥上市申請已經(jīng)得到國家藥監(jiān)局受理并納入優(yōu)先審評。

此外，百濟(jì)神州2021年8月17日還和EUSA Pharma共同宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準(zhǔn)凱澤百（達(dá)妥昔單抗β）用于治療12月齡及以上的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。

有知情人士透露，這款藥在成功申請后，百濟(jì)神州內(nèi)部討論了很多輪，每一輪的結(jié)論都是這個藥會賠錢，但最終他們還是決定了引進(jìn)。

相比成人腫瘤患者的數(shù)量，兒童腫瘤患者人群少。所以出于經(jīng)濟(jì)上的考量，極少有企業(yè)愿意單獨(dú)為兒童腫瘤、罕見病開發(fā)藥物。李治中向第一財(cái)經(jīng)記者表示，更多的機(jī)會在于，有一些抗腫瘤藥或者用于其他疾病治療的藥物，如果發(fā)現(xiàn)在兒童身上可以獲益，會迅速做測試。

但這并不意味著藥物能夠迅速獲批，成人藥擴(kuò)大到兒童適應(yīng)癥的周期一般都很長。2021年1月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)靶向抗癌藥Xalkori（crizotinib，克唑替尼）的一份補(bǔ)充新藥申請（sNDA），用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性、復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）的兒童和年輕成人患者。ALCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在年輕人中約占NHL病例的30%。年輕人群中約90%的ALCL病例呈ALK陽性。

這款A(yù)LK抑制劑其實(shí)在十年前，也就是2011年就已經(jīng)用于肺癌的治療。據(jù)李治中介紹，在那不久，其實(shí)就知道這種藥有可能對這類兒童腫瘤有效。但漫長的十年后，才獲得批準(zhǔn)。這其中或許有項(xiàng)目啟動慢、動力不足、資金不夠、招募病人困難等多種因素。“期待未來會有更好的機(jī)制，不一定完全同步，但至少不應(yīng)該差十年。”

有數(shù)據(jù)顯示，在2007年-2017年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了78種新型成人癌癥藥物，但其中沒有任何一種藥物完成了旨在確定其針對兒科癌癥功效的研究。

2017年似乎是一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)年5月，國家出臺了《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》。同年，F(xiàn)DA出臺了《加速兒童治療及平等法案》（Research to Accelerate Cures and Equity（RACE）for Children Act），并于2020年8月18日正式實(shí)施。該法案要求，對用于治療成人癌癥且其分子靶點(diǎn)與兒科腫瘤生長或發(fā)展密切相關(guān)的新藥物和生物制品進(jìn)行兒科評估。

單算經(jīng)濟(jì)利益，這還不足以讓企業(yè)有動力去開發(fā)兒童腫瘤藥，所以法案出臺之后還有指導(dǎo)方針，除此之外，還有一個特殊激勵，即優(yōu)先審評優(yōu)惠劵。有了這個優(yōu)惠劵，可以讓新藥審批流程縮短幾個月，更重要的是，這個優(yōu)惠劵還能進(jìn)行交易，大藥企愿意花幾億美金購買，用于幫助大適應(yīng)癥產(chǎn)品提前上市。這樣小企業(yè)會很有動力。

有負(fù)責(zé)兒科適應(yīng)癥項(xiàng)目的跨國藥企工作人員告訴記者，由于兒科藥品的臨床需求，患者支付意愿以及準(zhǔn)入政策支持度比較高，國外兒科藥物以及藥物的兒科適應(yīng)癥都會被積極引入國內(nèi)市場進(jìn)行臨床和后續(xù)注冊申報。

上述業(yè)內(nèi)人士表示，兒童藥的研發(fā)要兼顧商業(yè)性和社會性，對兒童藥的注冊審批，更重要的是后續(xù)市場準(zhǔn)入、醫(yī)保、商保支付、社會救助等環(huán)節(jié)，政策要有所傾斜和切實(shí)支持，把焦點(diǎn)放在兒童上。給愿意研發(fā)生產(chǎn)兒童藥的企業(yè)更多的市場機(jī)會和渠道，以及給到更多的政策支持。國家政策的大方向有引導(dǎo)，但具體的鼓勵機(jī)制還沒有出現(xiàn)。

“與其在同一個靶點(diǎn)比拼速度和資金，不如開發(fā)新的靶點(diǎn)，成為真正的firstinclass。如果藥企能在罕見的兒童腫瘤上探索出全球第一個發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥的藥物，這樣的藥企會更有商業(yè)價值。”作為一名癌癥生物學(xué)博士，李治中有著多年癌癥新藥開發(fā)的工作經(jīng)驗(yàn)，他希望兒童腫瘤藥的研發(fā)最終能形成完整閉環(huán)。如此，探索出一套模板后，就能為其他細(xì)分領(lǐng)域提供參考。

很多環(huán)節(jié)都還不成熟，例如發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)科學(xué)性問題，兒科醫(yī)生的培養(yǎng)問題等。“它是個慢活兒，要一點(diǎn)點(diǎn)推進(jìn)。”李治中說。

標(biāo)簽： 臨床試驗(yàn)